Синдром Ретта: стадии, причины, симптомы, диагностика, лечение

 

Что такое синдром Ретта?

Синдром Ретта - это неврологическое заболевание, затрагивающие почти исключительно девочек. Он характеризуется тем, что ребенок имеет нормальное раннее развитие и рост, за которым следует замедление развития, потеря целенаправленного функционирования рук, отличные движения разных рук, замедление роста головного мозга и головы, трудности при ходьбе, судороги и умственные нарушения.

Болезнь была открыта доктором Андреасом Реттом, австрийским врачом, впервые описавшим ее в журнальной статье в 1966 году. Только после второй статьи о расстройстве, опубликованной в 1983 году шведским исследователем д-ром Бенгтом Хагбергом, заболевание получило всемирное признание.

Течение болезни варьируется от ребенка к ребенку, в зависимости от возраста начала и тяжестьи симптомов. Однако, прежде чем симптомы возникают, ребенок, как правило, растет и развивается нормально, хотя во младенчестве часто возникают умеренные аномалии, например, как потеря мышечного тонуса (гипотония), затруднение кормления и дергание конечностей. Затем постепенно появляются психические и физические симптомы. По мере развития синдрома ребенок теряет способность целенаправленно использовать руки и способность говорить. Другие ранние симптомы могут включать в себя проблемы при ползании или ходьбе и понижением зрительного контакта. Потеря функционального применения рук сопровождается компульсивными движениями рук. Начало данного периода регрессии иногда случается неожиданно.

Апраксия - неспособность выполнять двигательные функции - это, пожалуй, наиболее негативный симптом синдрома Ретта, мешающая произвольному движению тела, включая перемещение взгляда глаз и способность к нормальной речи.

 

У детей, страдающих синдромом Ретта, на ранних стадиях болезни часто проявляются аутичноподобное поведение. К другим симптомы могут относиться в себя ходьбу на «цыпочках», проблемы со сном, широкое расставление ног при ходьбе, скрежет зубами и затруднение жевания при приеме пище, замедление роста, судороги, когнитивные нарушения и трудности при дыхании во время пробуждения (гипервентиляция, апноэ и глотание воздуха).

Стадии синдрома Ретта

Ученые как правило описывают четыре стадии синдрома Ретта. Стадия I, называемая ранним началом, обычно возникает между 6 и 18 месяцами. Этот этап часто упускается из виду, так как симптомы расстройства могут быть несколько неотчетливыми, и родители и врачи, возможно, не замечают незначительных замедлений развития. Младенец может начать проявлять меньше зрительного контакта и проявлять меньший интерес к игрушкам. Могут возникнуть задержки в грубых моторных навыках, таких как сидение или ползание. Такие симптомы, как сгибание рук и земедление роста головы, могут обнаруживаться, но их одних недостаточно, чтобы привлечь внимание. Данная стадия обычно продолжается несколько месяцев, но может длиться более года.

Стадия II или этап быстрого прогрессирования обычно начинается между 1 и 4 годами и может длиться несколько недель или месяцев. Его начало может быть быстрым либо постепенным, поскольку ребенок утрачивает целевые навыки рук и способность разговаривать. Характерные движения рук, такие как их потирание, выкручивание, заламывание, хлопание или постукивание, а также неоднократные перемещения рук, часто возникают на этом этапе. Ребенок может держать руки за спиной или держать их по сторонам, при этом руки нецеленаправленно перемещаются. Движения продолжаются, пока ребенок бодрствует, однако исчезают во время сна. Возникает неровное дыхание, случаются эпизоды апноэ или гипервентиляции во сне. Некоторые девочки также проявляют симптомы, характерные для аутизма, а именно утрачивается социальное взаимодействие и общение. Походка может стать неустойчивой, а инициирование движений может быть затруднено. Замедленный рост головы обычно замечается на этой стадии болезни.

Стадия III или плато или псевдостационарная стадия обычно начинается между 2 и 10 годами жизни и может продолжаться несколько лет. На этой стадии присутствует апраксия, нарушения выполнения движений и судороги. Тем не менее, случается улучшение, с меньшими проявлениями нарушений поведения, раздражительностью и аутизмом. Больные на третьей стадии заболевания может проявлять больше интереса к их социальной среде, и их интерес, внимание и навыки общения могут улучшаться. Многие больные остаются на этом этапе в течение большей части своей жизни.

Этап IV, или поздний этап нарушений выполнения целенаправленных движений. Стадия может длиться годами или десятилетиями. Ее характерными особенностями являются снижение подвижности, искривление позвоночника (сколиоз) и мышечная слабость, спастичность мышц (жесткость) и повышенный мышечный тонус с неестественным положением рук, ног или верхней части тела. Больные, которые ранее могли ходить, могут перестать ходить. Способность к обучению, общению или двигательные навыки рук обычно не снижаются на этапе IV. Симптом повторяющихся движений рук может снижаться.

Причины синдрома Ретта

Причиной почти всех случаев возникновения синдрома Ретта является мутация в метильном CpG-связывающем белке 2 или MECP2. Учеными был открыт ген, который, как считается, контролирует функционирование многих других генов, - в 1999 году. Ген MECP2 содержит инструкции по синтезу белка, называемого связывающим метилцитозин белком 2 (MeCP2), который необходим для развития мозга и действует как один из многих биохимических переключателей, которые могут либо увеличить экспрессию генов, либо рассказать другим генам, когда выключать и прекращать производство своих уникальных белков. Поскольку ген MECP2 не функционирует должным образом, у людей, страдающих синдромом Ретта, образуется недостаточное количество белка или структурно аномальные формы белка.

Не у всех людей, у кого есть мутация в гене MECP2, есть синдром Ретта. Ученые обнаружили мутации в генах CDKL5 иFOXG1 у лиц, у которых отсутствует атипичный или врожденный синдром Ретта, но ими все еще ведутся исследования, каким образом данные мутации вызывают заболевание. Ученые полагают, что остальные случаи могут быть вызваны частичными делециями генов, мутациями в других частях гена MECP2 или дополнительными генами, которые еще не были идентифицированы.

Наследуется ли синдром Ретта?

Хотя синдром Ретта относится к генетическим заболеваниям, менее 1% зафиксированных случаев болезни наследуются или передаются от одного поколения к другому. Большинство случаев болезни являются спонтанными, мутация в генах происходит случайным образом. Однако в некоторых семьях с больными, страдающие синдромом Ретта, есть другие члены семьи женского пола, которые имеют мутацию в гене MECP2, но у них не проявляются клинические симптомов. Их называют «бессимптомными носителями».

Эпидемиология

Считается, что заболеваемость синдрома Ретта составляет одно на каждые 10 000-15 000 родов, которая встречается во всех расовых и этнических группах по всему миру. Пренатальное тестирование может быть проведено в семья с больным ребенком, у которого имеется установленная мутация гена MECP2. Однако, поскольку заболевание происходит спонтанно у большинства страдающих лиц, риск того, что в семье родится  второй ребенок с синдромом, составляет менее 1 процента.

Генетическое тестирование также может проводиться для сестер девочек с синдромом Ретта, у которых есть установленная генетическая мутация для определения того, являются ли они бессимптомными носителями синдрома, что является чрезвычайно редким явлением.

Ген MECP2 находится на одной из двух половых хромосом человека. У девочек есть две Х-хромосомы, но только одна из них активна в любой клетке. Это означает, что у девочки с синдромом Ретта только часть клеток нервной системы будет использовать дефектный ген. Некоторые из клеток мозга ребенка используют здоровый ген и соответствуют нормальному количеству белка.

Тяжесть синдрома Ретта у девочек частично зависит от процента их клеток, которые имеют нормальную копию гена MECP2. Если активная Х-хромосома, несущая дефектный ген, неактивна у значительной части клеток, симптомы будут умеренными, но, если больший процент клеток будет иметь Х-хромосому с неактивным нормальным геном MECP2, начало заболевания может произойти раньше, и симптомы могут быть более серьезными.

Поскольку у мальчиков есть только одна Х-хромосома (и одна Y-хромосома), им не хватает резервной копии гена, которая могла бы компенсировать дефектный, и у них нет защитной функции от вредного воздействия болезни. У мальчиков с таким нарушением часто не проявляются клинические особенности синдрома Ретта, но они испытывают серьезные проблемы, когда они рождаются и умирают вскоре после рождения. Очень небольшое количество мальчиков может иметь разную мутацию в гене MECP2 или спорадическую мутацию после зачатия, что может вызвать некоторую степень умственной неполноценности и проблем развития.

Диагностика

Синдром Ретта диагностируется, путем установления признаков и симптомов болезни во время раннего развития и обучения ребенка и проведения текущих обследований физического и неврологического состояния ребенка. Учеными были разработаны генетический тест для дополнения клинического диагноза, который включает поиск мутации в гене MECP2 на Х-хромосоме ребенка.

Для подтверждения диагноза необходимо проконсультироваться с неврологом-педиатром, клиническим генетиком или педиатром в области развития. Врачами используются характерные принципы, которые делятся на три типа клинических критериев: основные, дополнительные и исключающие. Наличие любого из исключающих критериев отрицает диагноз классического синдрома Ретта.

Примеры основных диагностических критериев или симптомов:

- частичная или полная потеря приобретенных целенаправленных движений рук,

- частичная или полная потеря приобретенных речевых навыков,

- повторяющиеся движения рук (например, сжимание рук, хлопание или потирание),

- а также нарушения походки, неустойчивость при ходьбе или широкое разведение ног при ходьбе.

Наличие всех необходимых критериев не обязательно для диагностики синдрома Ретта, но они могут возникать у некоторых людей. Кроме того, эти симптомы, которые различаются по степени тяжести у разных детей, не могут наблюдаться у очень молодых девочек, но могут развиваться с возрастом.

Если у ребенка имеются второстепенные критерии, но не имеется ни одного из основных критериев, то синдром Ретта отсутствует. К второстепенным критериям относятся сколиоз, скрежет зубами, маленькие руки и ноги по отношению к высоте, аномальный сон, мышечный тонус, нарушения психики, интенсивное вращение глазами и уменьшенная ответная реакция на боль.

В дополнение к основным диагностическим критериям ряд конкретных критериев позволяет врачам исключать диагноз синдрома Ретта. Они называются исключающими критериями. У детей с одним из следующих критериев не может быть синдром Ретта: черепно-мозговая травма, вторичная по отношению к расстройству, нейрометаболическая болезнь, тяжелая инфекция, вызывающая неврологические проблемы; и крайне ненормальное психомоторное развитие в первые 6 месяцев жизни.

Лечение

Не существует специального лечения синдрома Ретта. Лечение расстройства является симптоматическим – внимание сосредотачивается на лечении симптомов - и поддерживающим, требующим многодисциплинарного подхода. Лекарственные средства могут потребоваться для контроля нарушений дыхания и двигательных нарушений, а противосудорожные препараты могут использоваться для сдерживания приступов судорог. Необходим регулярный мониторинг сколиоза и возможных аномалий работы сердца.

Профессиональная терапия может помочь детям вырабатывать навыки, необходимые для осуществления самостоятельной деятельности (например, одеваться, принимать пищу), а физическая терапия и гидротерапия могут увеличить мобильность. Отдельным детям может потребоваться специальное оборудование и вспомогательные средства, например, корсет, чтобы остановить сколиоз, шины для модифицирования движений рук и использование программ питания, чтобы поддержать адекватный вес.

Прогноз

Несмотря на трудности, вызываемые симптомами болезни, многие люди с синдромом Ретта продолжают нормально жить до среднего возраста и за его пределами. Поскольку расстройство встречается редко, очень мало известно о долгосрочном прогнозе и ожидаемой продолжительности жизни.

ЕЩЕ ПОЛЕЗНЫЕ ССЫЛКИ ПО ТЕМЕ:

ПОЛЕЗНО: НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ И ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ
ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ ЕЩЕ: НА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ