Болезнь Баттена и восковидный липофусциноз нейронов

Что такое болезнь Баттена?

Болезнь Баттена - смертельное наследуемое заболевание нервной системы, которое обычно начинается в детстве. Ранние симптомы этого заболевания как правило появляются в возрасте от 5 до 10 лет, когда родители или врачи начинают замечать, что у ранее нормального ребенка развиваются проблемы со зрением или судорожные приступы. В некоторых случаях ранние симптомы достаточно неочевидные, которые могут проявляться в виде изменений личности и поведения, медлительности, проблем неуклюжести или спотыкания. Со временем дети с болезнью Баттена сильнее страдают от когнитивных расстройств, происходит прогрессирование судорогу, ухудшается зрение и двигательные (моторные) навыки. В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованными к постели и происходит потеря рассудка. Болезнь Баттена часто заканчивается смертельным исходом в позднем подростковом возрасте или в возрасте около двадцати лет.

Болезнь Баттена названа в честь британского педиатра, впервые описавшего ее в 1903 году. Также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шёгрена-Баттена, это наиболее распространенная форма группы заболеваний, называемых восковидными липофусцинозами нейронов или НЦЛ. Хотя болезнь Баттена первоначально относилась конкретно к несовершеннолетней форме NCL (JNCL), термин болезнь Баттена все чаще используется педиатрами для описания всех форм НЦЛ.

Другие формы восковидных липофусцинозов нейронов (НЦЛ, NCL)?

Существуют четыре других основных типа нейрональных липофусцинозов (НЦЛ), включая три формы, которые начинаются рано в детстве и очень редкая форма, поражающая взрослых. Симптомы данных детских форм НЦЛ подобны симптомам, вызванным болезнью Баттена, но они становятся явными в разном возрасте и прогрессируют с разной скоростью.

Врожденная NCL - очень редкая и тяжелая форма восковидного липофусциноза нейронов. Младенцы имеют аномально маленькие головы (микроцефалию) и судороги, и умирают вскоре после рождения.
Инфантильная форма нейронального липофусциноза (INCL или болезнь Сантавуори — Халтиа,) начинается между 6 и 2 годами и прогрессирует быстро. Страдающие заболеванием дети не могут развиваться и имеют микроцефалию. Также типичными являются короткие, острые мышечные сокращения, называемые миоклоническими судорогами или рывками. Дети с данной формой НЦЛ как правило умирают в возрасте до 5 лет, хотя некоторые из них прожили в вегетативном состоянии на несколько лет дольше.
Поздняя инфантильная форма восковидного липофусциноза нейронов (LINCL, или болезнь Бильшовского-Янского) начинается между 2 и 4 годами. Типичными ранними признаками являются потеря координации мышц (атаксия) и судорог, которые не реагируют на медицинские препараты. Эта форма быстро развивается и заканчивается смертью в возрасте от 8 до 12 лет.
Взрослая форма НЦЛ (также известная как болезнь Куфса, болезнь Парри и Adult NCL) обычно начинается до 40 лет, вызывает более мягкие симптомы, которые прогрессируют медленно и не вызывают слепоту. Хотя возраст смертей варьируется у пострадавших, эта форма сокращает продолжительность жизни.
Существуют также «вариантные» формы поздней формы инфантильного восковидного липофусциноза нейронов (vLINCL), которые отличаются от классического позднего инфантильного НЦЛ.

Эпидемиология болезни Баттена и восковидного липофусциноза нейронов

Сколько людей имеют данные заболевания?

Болезнь Баттена и другие формы НЦЛ являются относительно редкими заболеваниями, встречаются, по статистике, от 2 до 4 из каждых 100 000 живорождений в Соединенных Штатах. Данные заболевания, как представляется, более распространены в Финляндии, Швеции, других частях Северной Европы и Ньюфаундленде, Канада. Хотя нейрональный липофусциноз классифицируются как редкие заболевания, они часто поражают более одного человека в семьях, которые несут дефектные гены.

Как наследуются восковидные липофусцинозы нейронов?

Детские формы НЦЛ - аутосомно-рецессивные расстройства, то есть они происходят только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одному от каждого родителя. Когда оба родителя несут один дефектный ген, каждый из их детей сталкивается с одним из четырех шансов на развитие липофусциноза нейронов. В то же время каждый ребенок также сталкивается с одним из двух шансов наследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители, то есть они не развивают болезнь, но могут передавать ген своим собственным детям. Поскольку мутированные гены, которые участвуют в определенных формах болезни Баттена, известны, в некоторых случаях возможно обнаружение носителей.

Взрослая форма НЦЛ может наследоваться как аутосомно-рецессивный или, реже, как аутосомно-доминантное расстройство. При аутосомно-доминантном наследовании у всех людей, которые наследуют одну копию гена болезни, развивается болезнь. В результате не существует незатронутых носителей этого гена.

Причины болезни Баттена и других форм восковидных липофусцинозов нейронов

Симптомы болезни Баттена и других НЦЛ связаны с накоплением веществ, называемых липофусцинами (липопигменты) в тканях организма. Эти липопигменты состоят из жиров и белков. Их имя исходит из технического слова lipo, которое не подходит для «липидов» или жира, а также от термина «пигмент», используемого, поскольку они приобретают зеленовато-желтый цвет, если смотреть под микроскопом с ультрафиолетовым светом. Липопигменты накапливаются в клетках мозга и глаз, а также в коже, мышцах и многих других тканях. Вещества находятся внутри части клеток, называемых лизосомами. Лизосомы выполняют функции очистки от элементов, которые становятся поврежденными или больше не требуются, и их необходимо очистить внутри клетки. Накопленные липопигменты в болезнь Баттена и другие восковидные липофусцинозы нейронов образуют отличительные формы, которые можно увидеть под электронным микроскопом. Эти отложения - это то, что ищут врачи, когда они исследуют образец кожи для диагностики болезни Баттена. Конкретный вид липопигментных отложений может быть полезен для руководства дальнейшими диагностическими тестами, которые могут идентифицировать специфический дефект гена.

На сегодняшний день восемь генов связаны с различными формами восковидных липофусцинозов нейронов. Мутации других генов в NCL вероятны, поскольку некоторые люди не имеют мутаций ни в одном из известных генов. Более чем один ген может быть связан с конкретной формой НЦЛ. Известными генами восковидных липофусцинозов нейронов являются:

CLN1, также известный как PPT1, кодирует фермент под названием пальмитоил-белковая тиоэстераза 1, который недостаточно активен в Infantile NCL.
CLN 2 или TPP1 продуцирует фермент, называемый трипептидилпептидазой 1, - кислотную протеазу, которая деградирует белки. Фермент недостаточно активен в позднем инфантильном NCL (также называемом CLN2).
Мутация CLN3 является основной причиной ювенильного NCL. Ген кодирует белок под названием CLN3 или батенин, который находится в мембранах клетки (преимущественно в лизосомах и в связанных структурах, называемых эндосомами). Функция белка в настоящее время неизвестна.
CLN5, который вызывает вариант Late Infantile NCL (vLINCL, также называемый CLN5), продуцирует лизосомальный белок CLN5, функция которого не идентифицирована.
CLN6, который также вызывает поздний инфантильный NCL, кодирует белок под названием CLN6 или линклин. Белок находится в мембранах клетки (преимущественно в структуре, называемой эндоплазматическим ретикулумом). Его функция не идентифицирована.
MFSD8, замеченный в варианте Late Infantile NCL (также называемый CLN7), кодирует белок MFSD8, который является членом семейства белков, называемым суперсемейством основного фасилитатора. Это надсемейство связано с транспортировкой веществ через клеточные мембраны. Точная функция MFSD8 не определена.
CLN8 вызывает прогрессирующую эпилепсию с умственной отсталостью. Ген кодирует белок, также называемый CLN8, который находится в мембранах клетки, наиболее преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме. Функция белка не идентифицирована.
CTSD, связанный с врожденным NCL (также называемым CLN10), кодирует катепсин D, лизосомальный фермент, который разрывает другие белки. Дефицит катепсина D вызывает расстройство.

Диагностика

Поскольку потеря зрения часто является ранним симптомом, подозрение на болезнь Баттена может возникнуть во время обследований на глаза. Окулист может обнаружить потерю клеток в глазах, которая возникает при детских формах нейронального липофусциноза. Однако, поскольку такая потеря клеток происходит также при других заболеваниях глаз, заболевание не может быть диагностировано только по этому признаку. Специалист по глазным болезням либо другой врач, подозревающий НЦЛ, может направить ребенка к неврологу для дополнительного обследования.

Для диагностики восковидного липофусциноза нейронов, невропатологом проводится анализ медицинской и семейной истории пациента и информации из различных лабораторных исследований. Диагностические исследования, используемые для диагностики НЦЛ, включают в себя:

Анализ крови или мочи. Данные анализы могут выявить аномалии, которые могут указывать на болезнь Баттена. Например, повышенные уровни химического вещества, называемого долихолом, обнаруживаются в моче многих людей с нейрональным липофусцинозом. Присутствие вакуолированных лимфоцитов - белых кровяных клеток, которые содержат дыры или полости (наблюдаемые микроскопическим анализом мазков крови) - при сочетании с другими результатами, которые указывают на NCL, направляет на вероятность наличия подростковой формы заболевания, вызванной мутациями CLN3.
Отбор проб кожи или тканей. Врач может исследовать небольшой кусочек ткани под электронным микроскопом. Мощное увеличение микроскопа помогает врачу определить типичные осадки NCL. Эти отложения распространены в клетках кожи, особенно в потовых железах.
Электроэнцефалограмма или ЭЭГ. ЭЭГ использует специальные электроды, размещенные на голове испытуемого, для записи электрических токов внутри мозга. Это позволяет врачам улавливать контрольные всплески электрической активности мозга, которые предполагают, что у человека возникают судороги.

Электрические исследования глаз. Данные тесты, которые включают визуально реакции и электроретинограммы, могут обнаруживать различные проблемы с глазами, присущие детской форме восковидного липофусциноза нейронов.
Диагностическая визуализация с использованием компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Диагностическая визуализация может помочь врачам обнаруживать изменения в головном мозге. КТ использует рентгеновские лучи и компьютер для создания детального изображения тканей и структур головного мозга и позволяет выявлять разлагающиеся или «атрофические» участки мозга у лиц с НЦЛ. МРТ использует комбинацию магнитных полей и радиоволн вместо излучения для создания изображения головного мозга.
Измерение активности ферментов. Измерение активности тиоэстеразы пальмитоил-белка, участвующей в CLN1, кислотной протеазе, участвующей в CLN2, и, хотя более редкой, активности катепсина D, участвующей в CLN10, в лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи (клетки, которые укрепляют кожу и придают ей эластичность) могут быть использованы для подтверждения или исключения данных диагнозов.
Анализ ДНК. В семьях, где подтверждена мутация в гене CLN3, анализ ДНК может быть использован для подтверждения диагноза или для пренатальной диагностики этой формы болезни Баттена. Когда мутация обнаружена, анализ ДНК также может быть использован для обнаружения незатронутых носителей этого заболевания для генетического консультирования. Если семейная мутация ранее не была идентифицирована или если общие мутации отсутствуют, последние молекулярные продвинутые исследования позволили упорядочить все известные гены NCL, увеличив шансы найти искомую мутацию (мутации).

Лечение восковидного липофусциноза нейронов

В настоящее время в Европе и США одобрен препарат Церлипоназа альфа (Cerliponase alfa) в качестве лекарственного средства для лечения медленной потери способности ходить (амбулаторной терапии) у детей в возрасте 3 лет и старше с поздней формой восковидного липофусциноза нейронов типа 2 (CLN2)(Препарат не зарегистрирован в РФ).

Не существует какого-либо конкретного лекарственного препарата, который может контролировать симптомы болезни Баттена или других НЦЛ. Однако приступы в некоторых случаях могут быть снижены или контролироваться с помощью противосудорожных препаратов, а другие симптомы могут подвергаться рассмотрению соответствующим образом по мере их возникновения. В то же время физическая и профессиональная терапия может помочь больным сохранить нормальное функционирование как можно дольше.

В некоторых случаях описывается замедление прогрессирования заболевания у детей с болезнью Баттена, которые лечились витаминами С и Е, а также с диетами с низким содержанием витамина А. Однако эти методы лечения не предотвращали смертельный исход заболевания.

Помощь и социальная поддержка могут позволить больным и их семьям справиться с глубокой инвалидностью и деменцией, вызванной NCL. Часто группы поддержки позволяют больным детям, взрослым и их родственникам делиться общими проблемами и опытом.

В настоящее время, учеными проводятся медицинские исследования, которые когда-нибудь могут создать эффективное лечение от этой болезни.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ