Туберозный склероз: симптомы, причины, диагностика, лечение

Что такое туберкулезный склероз?

Туберозный склероз (клубневый склероз) - является редким, многосистемным генетическим заболеванием, которое вызывает рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах, таких как почки, сердце, глаза, легкие и кожа. Заболевание обычно воздействует на центральную нервную систему и приводит к сочетанию симптомов, включая судороги, задержку развития, когнитивные нарушения, кожные изменения и заболевания почек.

Название клубневого склероза происходит от характерных клубневых узлов в головном мозге, которые кальцинируют с возрастом и становятся твердыми или склеротическими. Болезнь ранее была известна как болезнь Борневиля – впервые была описана французским врачом более 100 лет назад.

У многих больных туберозным склерозом симптомы болезни возникают на первом году жизни. Тем не менее, клинические особенности могут иметь особенности в начале болезни, и многие признаки и симптомы развиваются долгое время. В результате, туберозный склероз может быть не распознан или неверно диагностирован в течение многих лет.

 

Причины

Причиной туберозного склероза являются мутации двух генов - TSC1 и TSC2. Для возникновения заболевания необходимо повреждение только одного из этих генов. Ген TSC1, обнаруженный в 1997 году, находится на хромосоме 9 и продуцирует белок, называемый гамартин. Ген TSC2, обнаруженный в 1993 году, находится на хромосоме 16 и продуцирует белковый туберин. Ученые считают, что эти белки действуют в комплексе как подавители роста, ингибируя эволюционно консервативную киназу, называемую mTOR. Потеря регуляции mTOR происходит в клетках, лишенных гамартина или туберина, и это приводит к аномальной дифференциации и развитию, а также к образованию увеличенных клеток, как это видно из поражений мозга при туберозном склерозе.

Передается ли туберозный склероз по наследству?

Хотя некоторые люди наследуют заболевание от родителей, большинство случаев происходят спонтанно в результате новых самопроизвольных мутаций в генах TSC1 или TSC2. В этом случае ни один из родителей не имеет дефектный ген (ы).

В семейных случаях болезнь является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что оно может передаваться непосредственно от родителя к ребенку. В этих случаях только у одного из родителей должен иметься ген с мутацией, который передается ребенку. Если родитель страдает туберозным склерозом, у ребенка существует 50% вероятность развития болезни. Дети, которые наследуют туберозный склероз, могут не иметь таких же симптомов, как и их родитель, и у них могут быть более мягкая или более тяжелая форма болезни.

 

Редко, больные приобретают туберозный склероз через процесс, называемый гонадальным мозаицизмом. Родители в этом случае не имеют видимых дефектов в двух генах, которые вызывают заболевание. Тем не менее, у этих родителей может быть ребенок, подверженный туберозному склерозу, потому что часть одной из родительских репродуктивных клеток (сперматозоидов или яиц) может содержать генетическую мутацию без участия других клеток организма. В случаях гонадального мозаицизма генетическое тестирование образца крови может не выявлять возможности передачи болезни потомству.

 

Признаки и симптомы

Туберозный склероз может воздействовать на многие различные системы организма, приводя к различным симптомам. Признаки болезни различны в зависимости от того, какая система и какие органы вовлечены. Естественное течение болезни  различается от больного к больному, с симптомами от очень умеренных до довольно тяжелых. В дополнение к доброкачественным опухолям, которые часто встречаются при туберозном склерозе, другие распространенные симптомы включают в себя судороги, когнитивные нарушения, когнитивные проблемы и кожные нарушения. Опухоли могут возникать почти в любом органе, но чаще всего они встречаются в головном мозге, почках, сердце, легких и коже. Злокачественные опухоли редко встречаются при туберозном склерозе.

 

Участие головного мозга в туберозном склерозе. Наблюдаются три типа поражений головного мозга: корковые клубни, как правило, образуются на поверхности мозга, но могут также появляться в глубоких областях мозга: субэпидемиальные конкреции, которые образуют в стенках желудочков - заполненные жидкостью полости головного мозга; и субэпидемические астроцитомы, которые формируются таким образом, что могут блокировать поток спинномозговой жидкости в головном мозге, вызывая скопление жидкости и давления и приводящие к головным болям и помутнению зрения.

 

Туберозный склероз обычно вызывает наибольшие проблемы у больных и членов их семей через воздействие на функции мозга. У большинства больных будут происходить судороги на протяжении всей жизни. Могут возникать судороги всех типов, включая инфантильные спазмы; тонико-клонические судороги. Инфантильные спазмы могут возникать сразу после рождения, и их часто бывает трудно распознать. Приступы также могут трудно контролироваться с помощью медикаментов, и иногда для уменьшения их проявлений используются операции или другие методы лечения.

 

У около половины больных туберозным склерозом имеются задержки развития, начиная от легкой умственной отсталости и заканчивая серьезными умственными нарушениями. Поведенческиме проблемы, включая агрессию, внезапную ярость, синдром дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное расстройство и повторяющееся, деструктивное или самоповреждающее поведение, происходят у детей, страдающих болезнью, могут вызывать сложности при их контроле. Около трети больных детей отвечают критериям расстройства спектра аутизма.

 

Проблемы с почками, такие как кисты и ангиомиолипамы, встречаются, по статистике, у 70-80 процентов больных, обычно встречающихся в возрасте от 15 до 30 лет. Кисты обычно небольшие, появляются в ограниченном количестве и не вызывают серьезных проблем. Приблизительно у 2 процентов людей, страдающих туберозным склерозом, развивается большое количество кист по образцу, сходному с поликистозным заболеванием почек в детском возрасте. В этих случаях функция почек нарушается и происходит почечная недостаточность. В редких случаях кисты могут кровоточить, что приводит к потере крови и анемии.

 

Ангиомиолипомы - доброкачественные опухоли, состоящие из жировой ткани и мышечных клеток - являются наиболее распространенными поражениями почек при туберозном склерозе. Эти опухоли наблюдаются у большинства больных, но также встречаются примерно у одного из каждых 300 человек, не страдающих данным заболеванием. Ангиомиолипомы, причиной которых является туберозный склероз, обычно обнаруживаются в обеих почках, и в большинстве случаев они не вызывают никаких симптомов. Тем не менее, они могут иногда быть настолько большими, что они вызывают боль или почечную недостаточность. Также может произойти кровотечение из ангиомиолипомы, вызывающее как боль, так и слабость. Если сильное кровотечение не прекращается естественным путем, может наблюдаться сильная кровопотеря, что приводит к глубокой анемии и угрожающему жизни снижению артериального давления, что требует неотложной медицинской помощи.

 

К другим редким проблемам с почками относятся рак почек, развивающийся от ангиомиолипомы и онкоцитомы, доброкачественные опухоли.

 

Опухоли, называемые рабдомиомами сердца, часто встречаются в сердцах младенцев и маленьких детей туберозным склерозом, и их часто наблюдают на ультразвуковых исследованиях внутриутробного плода. Если опухоли большого размера или имеется несколько опухолей, они могут блокировать кровообращение и приводить к смерти. Однако, если они не вызывают проблем при рождении, в большинстве случаев они имеют наибольший размер, они со временем становятся меньше и не оказывают влияния на человека в более позднем возрасте.

 

Доброкачественные опухоли, в отдельных случаях образуются в глазах больных туберозным склерозом, представляя собой белые пятна на сетчатке. Как правило, они не приводят к потере зрения или другим проблемы со зрением, но они важны для диагностики болезни.

Дополнительные опухоли и кисты можно обнаружить в других областях тела, включая печень, легкие и поджелудочную железу. Также могут возникать кисты костей, ректальные полипы, фибромы полости рта.

У больных может наблюдаться широкий спектр кожных нарушений. Большинство симптомов не вызывает никаких проблем, но полезны в диагностике. Некоторые случаи могут приводить к обезображиванию, что требует лечения. Наиболее распространенные аномалии кожи включают:

Гипомеланические макулы («пятна зольного листа»), которые представляют собой белые или более легкие пятна кожи, которые могут появляться в любом месте на теле и вызваны отсутствием пигмента кожи или меланина - вещества, которое придает коже свой цвет.

Красноватые пятна или шишки, называемые лицевыми ангиофибромами, которые появляются на лице (иногда напоминающие акне) и состоят из кровеносных сосудов и волокнистой ткани.

Поднятые, обесцвеченные области на лбу, называемые бляшками на коже лба, которые характерны и уникальны для туберозного склероза и могут помочь врачам диагностировать заболевание.

Области толстой кожи, называемой шагринными пятнами, обычно встречаются на нижней части спины или затылке.

Небольшие мясистые опухоли называются неглазурованными или субгумунными фибромами, которые растут вокруг и под ногтями ногтей или ногтями и могут потребоваться хирургическое удаление, если они увеличивают или вызывают кровотечение. Они обычно появляются позже в жизни, в возрасте от 20 до 50 лет.

Другие особенности кожи, которые не уникальны для больных туберозным склерозом, включая фиброз кожи, которые обычно встречается на спине, шее и плечах, а также полиоз, пучок или скопление из белых волос которые могут появиться на коже головы или веках.

Поражения легких присутствуют примерно у одной трети взрослых женщин, страдающих туберозным склерозом, и гораздо реже встречаются у мужчин. Поражения легких включают лимфангиолеиомиоматоз и многопластовую мультифокальную гиперплазию пневмоцитов. Лимфангиолеиомиоматоз - опухолеподобное заболевание, при котором клетки пролиферируют в легких, и происходит разрушение легких с образованием кисты.

Диагностика

Диагностика туберозного склероза основывается на клинических критериях. Во многих случаях первым признаком болезни является наличие судорог или замедленное развитие. В других случаях первым признаком могут быть белые пятна на коже (гипомеланотические макулы) или наличие рабдомиомы кардиальной опухоли.

Диагностика заболевания основана на тщательном клиническом обследовании в сочетании с компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга, которая может обнаруживать клубни в головном мозге и ультразвуком сердца, печени и почек, которые могут проявлять опухоли в этих органах. Врачами должны тщательно изучаться кожа на широкий спектр функций кожи, ногтей и ногтей на ногах фибромы, зубов и десен для определения фибромы, а также глаз для повреждений сетчатки. Ультрафиолетовый свет может использоваться для определения гипомалантических пятен, которые иногда трудно заметить у младенцев и людей с бледной или светлой кожей. Из-за большого разнообразия признаков туберозного склероза лучше всего, если определением диагноза будет заниматься врач, имеющий опыт в диагностике данной болезни.

У младенцев заболевание может подозреваться, если у ребенка имеются сердечные рабдомиомы или судороги (инфантильные спазмы) при рождении. При тщательном осмотре кожи и мозга может быть возможным диагностировать туберозный склероз в очень раннем возрасте. Тем не менее, у многих детей болезнь не диагностируются до тех пор, пока не появятся другие симптомы, такие как лицевые ангиофибромы.

Лечение

Не существует никакого специального лечения туберозного склероза, хотя лечение применяется для контроля ряда симптомов заболевания. Противоэпилептические препараты используются для борьбы с судорогами. Вигабатрин (Сабрил) является в особенности эффективным препаратом для лечения инфантильных спазмов при туберозном склерозе, хотя он имеет значительные побочные эффекты. Также применяется лекарственный препарат Эверолимус (Afinitor®) для лечения субэпидемических гигантских клеточных астроцитом и опухолей почек ангиомиолипом.

Конкретные лекарства могут быть назначены для конролирования проблем поведения. Программы вмешательства, включая специальное обучение и профессиональную терапию, могут принести пользу людям с особыми потребностями и проблемами развития. Хирургия может потребоваться в случае осложнений, связанных с клубнями, опухолями, а также с риском кровотечения из опухолей почек. Дыхательная недостаточность из-за лимфангиолеиомиоматоза может лечиться дополнительной кислородной терапией или трансплантацией легких, при тяжелой форме расстройства.

Поскольку туберозный склероз является хроническим заболеванием, больные должны регулярно наблюдаться врачом, для того чтобы убедиться, что они применяют оптимальные методы лечения.

Основные лабораторные исследования показали понимание функции мутирующих генов и привели к недавнему использованию Рапамицина и родственных препаратов для лечения некоторых проявлений туберозного склероза. Было показано, что рапамицин эффективен при лечении опухолей головного мозга, наблюдаемых при болезни. Тем не менее, его преимущества для целого ряда других аспектов и опухолей, наблюдаемых у больных, менее достоверны, и клинические испытания, внимательно изучающие преимущества, продолжаются.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ