Мукополисахаридоз: причины, симптомы, типы, лечение



Мукополисахаридоз представляют собой наследственное метаболическое заболевание, вызванное отсутствием или нарушением функционирования определенных ферментов, необходимых для разрушения молекул, называемых гликозаминогликанами, - длинных цепей сахарных углеводов в каждой клетке организма человека, которые помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожную и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее именуемые мукополисахаридами) также находятся в жидкости, которая смазывает наши суставы.

У больных мукополисахаридозом либо не вырабатывается достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей в белки и более простые молекулы, или у них вырабатываются ферменты, которые не функционируют должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны скапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является устойчивое прогрессирующее клеточное нарушение, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и в большинстве случаев умственное развитие.

 

Эпидемиология болезни

 

По статистике, у одного из 25 000 детей, родившихся в России, имеется какая-то форма мукополисахаридоза. Это аутосомно-рецессивные расстройства, что означает, что им страдают только люди, наследующие дефектный ген от обоих родителей (исключение составляет мукополисахаридоз II типа или синдром Хантера).

 

В целом, следующие факторы могут увеличить вероятность передачи генетического заболевания:

 

  • Семейная история генетического заболевания.
  • Если родители близко связаны или являются частью определенного этнического или географического круга.
  • Если у родителей не проявляются симптомы болезни, но они являются переносчиками гена болезни.

 

Мукополисахаридозы относятся к лизосомным заболеваниям. Это болезни, при которых большое количество молекул, обычно разрушающихся или разлагающихся на более мелкие кусочки внутриклеточными единицами, называемыми лизосомами, накапливаются во вредных количествах в клетках и тканях организма, а именно в лизосомах.

 

Признаки и симптомы мукополисахаридоза

 

Мукополисахаридозы обладают многими клиническими особенностями, но имеют разную степень тяжести. Эти признаки могут не проявляться при рождении, но влияют на прогрессирование болезни, поскольку скопление гликозаминогликанов воздействует на костную ткань, скелетную структуру, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать в себя повреждение нейронов (которые посылают и принимают сигналы по всему телу), а также боли и нарушение двигательных функций. Это происходит из-за сжатия нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе, той части нервной системы, которая соединяет мозг и спинной мозг с сенсорными органами, такими как глаза и другие органы, мышцы и ткани во всем теле. 

 

В зависимости от подтипа мукополисахаридоза больные, страдающие этим заболеванием, могут иметь нормальные умственные способности или они могут быть нарушены, также больные могут испытывать задержку развития или серьезные поведенческие проблемы. У многих больных развивается потеря слуха, отит или нейросенсорная тугоухость. Сообщающаяся гидроцефалия, при которой нормальная циркуляция спинномозговой жидкости со временем блокируется и вызывает повышенное давление внутри черепной коробки, встречается при мукополисахаридозах. Хирургическая операция по вставке шунта в головной мозг позволяет откачивать излишнюю жидкость. Роговица глаз часто становится мутной в результате внутриклеточного хранения, а также происходить дегенерация сетчатки и глаукома.

Физические симптомы как правило включают в себя грубость черт лица (например, плоскую переносицу, большие губы, увеличенный рот и язык), короткий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость), дисплазия (аномальный размер и / или форма кости) и другие скелетные нарушения, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие руки, прогрессирующие суставные нарушения и синдром кистевого туннеля могут ограничить мобильность и функцию рук. Периодически происходят респираторные инфекции, а также обструктивная болезнь дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне. У многих больных также развиваются сердечные заболевания, часто связанные с увеличенными клапанами сердца.

Другим лизосомным заболеванием, которое часто путают с мукополисахаридозами, является муколипидоз. При этой болезни в дополнение к сахарам скапливаются избыточные количества жирных веществ - липидов (другой важнейший компонент клеток). Больные, страдающие муколипидозом, имеют некоторые клинические особенности, схожие с мукополисахаридозом (черты лица, патологии костной структуры и повреждения головного мозга), а в крови обнаруживаются повышенные количества ферментов, необходимых для расщепления липидов.

Типы мукополисахаридоза

 

Существует семь основных типов и множество подтипов мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз отличается клинически, большинство больных как правило испытывают период нормального развития, за которым следует период. При котором происходит снижение физической и / или психической функции. 

 

Мукополисахаридоз I типа исторически был разделен на три широкие группы, основанные на тяжести симптомов - синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H — Hurler), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie), синдром Гурлер-Шейе (в порядке уменьшения степени тяжести). В настоящее время более уместно рассматривать мукополисахаридоз I типа как единый спектр заболеваний, причем наиболее сильно затронутые больные на одном конце, менее тяжело затронутые (ослабленные) на другом конце и широкий диапазон различных степеней между ними. У всех людей с данным заболеванием отсутствует или имеется дефицит уровня фермента альфа-L-идуронидазы.

При наиболее тяжелой форме мукополисахаридоза I типа задержка развития проявляется к концу первого года, и больные обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующий умственный спад и утрата физических навыков. Речь может быть нарушена из-за потери слуха и увеличенного языка. Со временем прозрачные слои роговицы становятся затуманенными, и сетчатка может начать дегенерировать. Часто развивается синдром кистевого туннеля (или подобное сжимание нервов в других частях тела) и ограниченность движений.

Дети, страдающие заболеванием, могут быть довольно крупными при рождении и кажутся нормальными, но могут иметь паховые или грыжи. Рост в высоту может происходить быстрее обычного, но затем начинает замедляться до конца первого года и часто прекращается в возрасте 3 лет. У многих детей формируется короткое туловище и максимальный рост менее 4 футов. Четкие черты лица (включая плоский нос и выпуклый лоб) становятся более очевидными на второй год. К 2 годам ребра расширяются и имеют форму весла. Печень, селезенка и сердце часто увеличиваются. Дети могут испытывать нарушения дыхания и рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и ушей. Отдельные больные испытывают сложности при приеме пищи, а также периодические проблемы с кишечником. Дети с тяжелой формой мукополисахаридоза часто умирают в возрасте до 10 лет от обструктивной болезни дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.

Хотя симптомы, как правило, начинают появляться после 5 лет у детей с умеренной формой мукополисахаридоза I типа, диагноз чаще всего ставится после 10 лет. Дети с умеренной формой мукополисахаридоза I типа имеют нормальный интеллект или могут иметь умеренные умственные способности; у некоторых больных могут иметься психиатрические проблемы. Глаукома, дегенерация сетчатки и омутная роговица могут значительно ухудшать зрение. Другие нарушения включают в себя синдром кистевого туннеля или другие сжатия нервов, жесткость суставов, деформированные ноги, короткую шею и болезнь аортального клапана. У некоторых больных также происходят обструктивная болезнь дыхательных путей и апноэ во сне. Люди с данной формой болезни могут дожить до взрослого возраста.

 

Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) вызван отсутствием фермента идуронат-2-сульфатаза. Хотя данный тип когда-то было разделен на два подтипа в зависимости от тяжести симптомов, мукополисахаридоз II типа теперь считается единым спектром заболеваний, он является единственным из мукополисахаридозов, при которых только одна мать может передать дефектный ген сыну. Заболеваемость синдромом оценивается по одному на каждые 100 000-150 000 родов.

Дети с наиболее тяжелой формой мукополисахаридоза II типа имеют многие из тех же клинических признаков, которые связаны с тяжелой формой мукополисахаридоз I типа, но с более мягкими симптомами. Начало заболевания обычно происходит в возрасте от 2 до 4 лет. Снижение развития обычно отмечается в возрасте от 18 до 36 месяцев, за которым следует постепенная потеря навыков. Другие клинические особенности включают в себя грубые черты лица, скелетные нарушения, обструктивные дыхательные пути и респираторные осложнения, короткий рост, дегенерацию сетчатки (но не помутнение роговицы), сообщающуюся гидроцефалию, хроническую диарею, увеличенную печень и селезенку, а также прогрессирующую потерю слуха. Поражения кожи (белого оттенка) могут быть обнаружены на верхних плечах, спине и верхних конечностях. Смерть от заболевания верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности как правило возникает в возрасте до 15 лет.

Физические нарушения у детей с менее выраженной формой мукополисахаридоза II типа менее выражены и развиваются гораздо медленнее. Диагноз часто ставится во втором десятилетии жизни. Интеллект и социальные функции больного не затрагиваются. Скелетные нарушения могут быть менее тяжелыми, но синдром кистевого туннеля и жесткость суставов могут ограничивать движение. К другим клиническим симптомам относятся потеря слуха, плохое периферическое зрение, диарея и апноэ во сне. Респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти. Больные с умеренной формой мукополисахаридоза II типа могут дожить до 50 или более лет.

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция, агрессивное поведение, гиперактивность, судороги, некоторая глухота и потеря зрения, а также невозможность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз III типа воздействует на больных по-разному. Развитие умственных и моторных навыков  может несколько замедленным. У больных наблюдается заметное снижение возможности обучения в возрасте от 2 до 6 лет, а затем в конечном итоге утрачиваются языковые навыки и теряется часть слуха. Отдельные дети никогда не могут научиться говорить. Агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить контроль за детьми, особенно теми, у кого сохраняется нормальная физическая сила. По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми, и большинство из них не могут ходить в возрасте до 10 лет.

С возрастом становятся заметными складки кожи и изменения лицевых особенностей, костных и скелетных структур. Рост обычно останавливается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение прохода дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов, что затрудняет глотание.

Существует четыре различных типа мукополисахаридоза III типа, каждый из которых зависит от видоизменения поределенного фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Существует небольшие клинические различия между этими четырьмя типами, но наиболее серьезные симптомы, по-видимому, быстрее развиваются у детей с типом A. Ожидаемая продолжительность жизни в при III типе мукополисахаридоза чрезвычайно различна. Большинство больных живут до подросткового возрасте, а некоторые живут дольше, до двадцати или тридцати лет.

Мукополисахаридоз тип IIIA связан отсутствием или изменением N-сульфатазой фермента гепарана.

Мукополисахаридоз тип IIIB вызван отсутствием или дефицитом фермента альфа-N-ацетилглюкозаминидазой.

Мукополисахаридоз тип IIIC является результатом отсутствия или изменения ацетилтрансферазы ацетил-CoAlpha-глюкозаминида.

Мукополисахаридоз тип IIID связан с отсутствием или недостатком фермента N-ацетилглюкозамина 6-сульфатазы.

Заболеваемость мукополисахаридозом 3 типа (для всех четырех подтипов в сочетании) составляет на около одного из 70 000 родов.

Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио) по статистике, приходится на один из 200 000 родов. Его два подтипа проистекают из недостатка ферментов: N-ацетилгалактозамин 6-сульфатаза (тип A) или бета-галактозидаза (тип B), необходимые для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические особенности обоих подтипов сходны. Начало заболевания происходит в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения заключаются в компрессии спинного нерва и нервного корешка в результате экстремальных прогрессирующих скелетных изменений, особенно в ребрах и туловище; отит и/или нейрочувствительная потеря слуха; и затуманенные роговицы. Интеллект больного нормален, если не развивается прогрессирующая гидроцефалия.

Физический рост замедляется и часто останавливается примерно в возрасте 8 лет. Скелетные аномалии включают в себя колоколообразное туловище, искривление позвоночника, укороченные длинные кости и дисплазию бедер, коленей, лодыжек и запястий. Кости, которые стабилизируют связь между головой и шеей, могут быть искажены (одонтоидная гипоплазия). Нарушение дыхания, жесткость суставов и сердечные заболевания часто распространены у больных. Дети с более тяжелой формой мукополисахаридоза 4 типа могут прожить до 20 лет.

Дети с мукополисахаридозом VI типа (синдром Марото-Лами), как правило, имеют нормальное интеллектуальное развитие, но обладают многими физическими симптомами, обнаруженными при тяжелом I типе этого заболевания. Причиной мукополисахаридоза VI типа является дефицит фермента N-ацетилгалактозамин 4-сульфатаза. Болезнь имеет переменный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают затуманенную роговицу, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг), и боль, вызванная сжатием или травмированием нервов.

 

Сначала нормальный рост детей, страдающих заболеванием, внезапно прекращается примерно в возрасте 8 лет. К 10 годам у детей развивается укороченное туловище и ограниченность движений. В более тяжелых случаях у детей также развивается выступающий живот и передний криволинейный позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) являются прогрессивными и ограничивают движение. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти у всех детей есть какая-то форма болезни сердца, обычно с дисфункцией клапана.

Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) одна из наименее распространенных форм мукополисахаридоза, имеет по статистике распространенность менее одного из 250 000 новорожденных. Причиной заболевания является дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей редкой форме 7 тип болезни приводит к сохранению в организме больного экстремального количества жидкости. Большинство детей с мукополисахаридозом VII типа менее серьезно страдают. Неврологические симптомы могут включать в себя умеренные умственные нарушения в возрасте 3 лет, гидроцефалии, сжатие нервов, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического зрения. К другим симптомам относится короткий рост, некоторые скелетные нарушения, суставная жесткость и ограниченное движение, а также пупочные и/или паховые грыжи. У некоторых больных могут быть повторные приступы пневмонии в течение первых лет жизни.

 

Диагностика мукополисахаридоза

Клинические исследования и анализы мочи (избыточные мукополисахариды выделяются с мочой) являются первыми этапами при диагностике заболевания. Ферментные анализы (тестирование различных клеток или крови в культуре для дефицита ферментов) также используются для обеспечения окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и выборки хорионического ворсинок может проверить, подвержен ли плод заболеванию. Генетическая консультация может позволить родителям, которые имеют семейную историю мукополисахаридозов, определить, переносят ли они мутированный ген, который является причиной болезни.

Лечение мукополисахаридоза

 

В настоящее время не существует лечения заболевания. Медицинское обслуживание направлено на лечение системных состояний и улучшение качества жизни больного. Физиотерапия и ежедневные физические упражнения могут сдерживать симптомы болезни и улучшать двигательные способности.

 

Хирургическая операция по удалению миндалин и аденоидов позволяет улучшить дыхание у больных людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Исследования могут диагностировать состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде во время сна. Некоторым больным может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургическим путем также могут корректироваться грыжи, а также убираться чрезмерная спинномозговая жидкость из головного мозга, а также свободные нервы и нервные корни, сплющенные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.

 

В настоящее время применяют фермент-заместительную терапию для I, II, VI и VII типов мукополисахаридоза. Ферментативная заместительная терапия оказалась полезной для уменьшении неврологических симптомов и боли.

 

Трансплантация костного мозга и трансплантация пуповинной крови имели ограниченную эффективность при лечении мукополисахаридозов. Аномальные физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и зрение, могут быть улучшены, но неврологические исходы варьировались. Данные процедуры являются рискованными и обычно выполняются только после того, как члены семьи получают детальную оценку состояния больного и консультирование.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ

Избранные статьи