Муколипидоз: причины, типы, диагностика, наследование, лечение

Что такое муколипидозы?

 

Муколипидозы (ML) представляют собой группу наследственных метаболических заболеваний, которые оказывают влияние на способность организма осуществлять нормальный обмен различных материалов в клетках. При муколипидозе в клетках накапливаются аномальные количества углеводов и жировых материалов (липидов). Поскольку клетки организма не способны обрабатывать такие большие количества этих веществ, происходит повреждение клеток, вызывающих симптомы, которые начинаются от умеренных когнитивных нарушений, до тяжелых умственных нарушений и деформаций скелета. Симптомы болезни могут быть врожденными (присутствующими при рождении) или возникать в раннем детстве или в подростковом возрасте. Ранние симптомы могут включать в себя проблемы со зрением и задержки развития. Со временем у многих больных развиваются задержки развития умственных способностей, и во многих случаях в конечном итоге происходит смертельный исход в результате этой болезни.

 

Причины муколипидоза

 

Муколипидозы классифицируются как лизосомные болезни обмена, поскольку они связаны с повышенным хранением веществ в лизосомах, которые являются специализированными компонентами большинства клеток. Лизосомы играют важную роль в метаболической функции наших тел. Одна из их главных ролей состоит в том, чтобы брать такие вещества, как углеводы и липиды, и разбить их на более мелкие молекулы, чтобы их можно было снова использовать в метаболическом процессе. Этот процесс происходит в результате того, что лизосомы содержат ферменты, которые помогают химическим соединениям организма работать лучше и быстрее. Работая непрерывно, ферменты разлагают углеводы и липиды и помогают в переносе их побочных продуктов по всей остальной клетке для выработки энергии или выделения.

Больные муколипидозом рождаются с генетическим нарушением, при котором их организм либо не производит достаточное количество ферментов, либо в некоторых случаях производит неэффективные формы ферментов. Без функционирующих ферментов, которые являются белками, лизосомы не могут разрушать углеводы и липиды и переносить их. Вслед за тем молекулы накапливаются в клетках различных тканей тела, что приводит к повреждению органов. У больных, страдающих муколипидозом, молекулы накапливаются в нервных, мышечных тканях, тканях печени, а также в костном мозге, что вызывает различные симптомы, связанные с болезнью. Например, избыточное накопление этих молекул в нервных тканях может вызвать умственную отсталость, накопление в тканях селезенки и печени может привести к плохому функционированию этих жизненно важных органов, а избыточное накопление в костном мозге может повреждать костную ткань кости, что приводит к деформациям скелета.

Накопление углеводов и липидов в тканях является результатом не только одного дефицитного фермента. Лизосомы содержат до 40 или 50 различных ферментов, каждый из которых ответственен за высокоспециализированную функцию. Таким образом, дефицит одного конкретного фермента или белка-активатора вызывает симптомы, которые могут несколько отличаться от симптомов, вызванных дефицитом другого типа фермента.

Существует четыре типа муколипидоза, и каждый из них классифицируется в соответствии с ферментом (ами) или другим белком, который является дефектным или мутированным (измененным). Симптомы могут различаться от легкой до тяжелой степени тяжести.

 

Муколипидозы похожи на другую группу лизосомных заболеваний обмена, называемых мукополисахаридозы. В то время как оба болезни приводят к сходным симптомам и вызваны отсутствием ферментов, необходимых для разрушения и транспортировки углеводов и липидов, мукополисахаридозы приводят к избытку сахара (мукополисахарида) в моче. Мукополисахариды не наблюдаются в моче больных муколипидозом, поэтому анализ мочи позволяет врачам различать две группы заболоеваний.

Типы муколипидозов

 

Четыре типа муколипидозов - сиалидоз (Муколипидоз типа I) и типы II, III и IV.

 

Муколипидоз типа I или сиалидоз возникает из-за дефицита одного из пищеварительных ферментов, имеющих название сиалидаза. Роль сиалидазы заключается в удалении определенной формы сиаловой кислоты (сахаристоподобной молекулы) из сахаро-белковых комплексов (называемых гликопротеинами), которая позволяет клетке нормально функционировать. Поскольку фермент имеется в недостаточном количестве, небольшие цепи, содержащие сахарный материал, накапливаются в нейронах, костном мозге и различных клетках, которые защищают организм от инфекции.

Симптомы 1 типа муколипидоза либо присутствуют при рождении, либо развиваются в течение первого года жизни. У многих больных муколипидозом младенцев отмечается чрезмерная опухоль по всему телу при рождении. Эти младенцы часто рождаются с грубыми чертами лица, например, с плоской носовой перегородкой, опухшими веками, увеличенными деснами и чрезмерным размером языка (макроглоссия). Многие младенцы также рождаются с скелетными пороками развития, такими как дислокация бедра. У больных часто развиваются внезапные непроизвольные мышечные сокращения (называемые миоклонусом) и красные пятна в глазах (так называемые вишнево-красные макулы). Они часто неспособны координировать произвольные движения (атаксия). Тревоги, нарушение зрения и судороги также наблюдаются у детей, страдающих муколипидозом. Исследования показывают аномальное увеличение печени и селезенки и сильное опухание брюшной полости. Многие больные страдают от рецидивирующих респираторных инфекций. Большинство младенцев с муколипидозом умирают в возрасте до 1 года.

Поскольку муколипидоз I типа классифицируется как сиалидоз, его иногда называют сиалидозом типа II.

 

Редкая форма сиалидоза - сиалидоз типа I - встречается у детей и подростков и часто упоминается как ювенильная форма болезни. У детей обычно начинаются проявляться симптомы во время второго десятилетия жизни, а миоклонус (короткое, непроизвольное подергивание мышц) и вишнево-красные макулы в сетчатке часто являются начальными симптомами. У больных как правило развиваются приступы и прогрессирующее ухудшение координированной мышечной и умственной деятельности.

Муколипидоз типов II и III является результатом дефицита фермента N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы. Так же, как багаж в аэропорту помечается для того, чтобы направить его в нужное место назначения, ферменты также часто «помечаются». При II и III типах болезни дефицитный фермент не выполняет функцию  пометки других ферментов (активаторные белки), чтобы они могли инициировать определенные метаболические процессы в клетке. Поскольку белки-активаторы не помечены должным образом, они выходят в пространство вне клетки и поэтому не могут выполнять свою нормальную работу по разрушению веществ внутри клеток.

Муколипидоз II типа также именуется как болезнь клеток-ячеек (I-клеточная болезнь), потому что отходы, которые считаются углеводами, липидами и белками, накапливаются в телах включения. Когда ткани исследуются под микроскопом, обнаружение органов включения часто поставить диагноз заболевания.

 

Муколипидоз II типа является особенно тяжелой формой болезни, которая напоминает один из мукополисахаридозов, называемых синдромом Хёрлера. При рождении могут присутствовать некоторые физические признаки, такие как неправильное скелетное развитие, грубые черты лица и ограниченные движения. Дети, страдающие болезнью, как правило имеют увеличенные печень или селезенку, а иногда даже клапаны сердца. Больные дети часто не развиваются и развиваются в первые месяцы жизни. Задержки в развитии их двигательных навыков обычно более выражены, чем задержки в их познавательных (умственных) навыках. У больных муколипидозом 2 типа в конечном итоге развивается помутнение роговицы глаз и, из-за отсутствия роста, развивается карликовость. Эти молодые больные часто страдают от рецидивов инфекций дыхательных путей, включая пневмонию, средний отит (инфекции среднего уха) и бронхит. Больные обычно умирают до своего седьмого года жизни, часто в результате застойной сердечной недостаточности или рецидивирующих инфекций дыхательных путей.

Напротив, симптомы муколипидоза III типа часто не замечаются, пока ребенку не исполнится 3-5 лет. Одна из более мягких форм болезни (также называемая псевдополидистрофия Гурлер) также является результатом дефицита или дефекта фермента N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы, характерного для муколипидоза II типа. Однако данная форма вызывает менее выраженные симптомы и прогрессирует медленнее, вероятно, потому, что дефицитный фермент сохраняет часть своей активности, что приводит к меньшему накоплению углеводов, липидов и белков в телах включения.

Больные с муколипидозом III типа как правило имеют нормальный интеллект или имеют только лишь слабые когнитивные нарушения. У больных обычно имеются скелетные аномалии, грубые черты лица, короткий рост и помутнение роговицы. Некоторые люди с 3 типов болезни доживают до своего четвертого или пятого десятилетия жизни.

Муколипидоз типа IV вызван вредными изменениями белка в клетке, который, как полагают, участвует в движении молекул, таких как кальций, через клеточные мембраны. Многие клетки по всему телу заполнены гранулами. У большинства больных муколипидозом типа IV имеется задержка развития и координации движения, помутнение роговицы глаз и плохое зрение. Типичные симптомы заключаются в неустойчивости походки. У больных время от времени ошибочно диагностируется церебральный паралич. Речь как правило сильно нарушена. Тем не менее, некоторые больные, страдающие муколипидозом типа IV, могут ходить и говорить. В отдельных случаях может даже иметься только аномалия глаза, не связанные с проблемами мозга. Такие больные не имеют когнитивных нарушений, а просто плохо видят. У больных с муколипидозом 4 типа наблюдается резкое снижение секреции кислоты желудком. Это изменение приводит к увеличению гормона, называемого гастрин в крови.

Как наследуются муколипидозы?

 

Муколипидозы наследуются аутосомно-рецессивным способом, то есть они возникают только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одному от каждого родителя. Когда оба родителя несут дефектный ген, каждый из их детей сталкивается с одним из четырех шансов на развитие муколипидоза. Вместе с тем каждый ребенок также сталкивается с одним из двух шансов наследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, именуются носителями. У таких людей не развивается болезнь, но они могут передавать дефектный ген своим детям. Поскольку дефектные гены, участвующие в определенных формах муколипидозов, известны, генетические тесты могут идентифицировать людей, которые являются носителями в некоторых случаях.

Диагностика муколипидоза

 

Диагностика муколипидоза основана на клинических симптомах, изучении полной истории болезни и некоторых лабораторных тестах. Диагноз муколипидоза 1, 2 и 3 типов может быть подтвержден анализом крови, который измеряет активность фермента в белых кровяных клетках больного. Уровни активности, которые ниже нормального уровня, указывают на характерные недостатки ферментов.

Другой способ подтвердить диагноз - биопсия кожи. Небольшой образец кожи берется у больного и выращивается в культуре клеток. Затем измеряют активность конкретного фермента в культивируемых клетках кожи.

Муколипидоз IV типа подозревается, когда обнаруживаются многочисленные включения, что происводится путем конъюнктивальной валинизации. Кроме того, измерение уровня гастрина в крови, которое значительно увеличивается у больных, позволяет подтвердить диагноз.

Пренатальный диагноз для муколипидозов осуществляется с использованием процедуры, известной как выборка хорионических ворсинок. Обычно эта процедура проводится на 8-й или 10-й неделе беременности и заключается в удалении и тестировании очень маленького образца плаценты. Для I, II и III типов муколипидозов плацентарные клетки, называемые амниоцитами, выращивают в культуре, а затем тестируют для измерения уровней активности ферментов. Для муколипидоза IV типа культура не требуется. ДНК получают непосредственно из амниоцитов и анализируют, чтобы определить, произошли ли мутации, соответствующие болезни, в ДНК. Этот метод называется генотипированием.

Генетическое тестирование муколипидоза IV типа доступно в специализированных лабораториях. Генетические консультанты могут помочь разъяснить, как наследуются болезнь и влияние этих заболеваний на членов их семьи. Консультанты также могут помочь взрослым, у которых может иметься дефектный ген, решить, хотят ли они иметь детей.

Существует ли лечение муколипидозов?

 

В настоящее время не существует терапии или конкретных методов лечения муколипидоза. Терапия, как правило, направлена на лечение симптомов и оказание поддержки ребенку. Было показано, что для людей с помутнением роговицы операция по удалению тонкого слоя над глазом снижает облачность в глазу. Однако это улучшение может быть только временным. Физическая и профессиональная терапия может помочь детям с задержками в развитии. Речевая терапия может применяться для детей с задержками речи.

 

Также следует принять меры для поддержания общего состояния здоровья больных муколипидозом. Например, дети, у которых наблюдаются нарушения роста, могут нуждаться в приеме пищевых добавкок, особенно железе и витамине B12. Респираторные инфекции следует лечить немедленно и полностью с помощью антибиотиков.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ