Митохондриальные миопатии: причины, симптомы, диагностика, лечение

Что такое митохондриальные миопатии?

 

Митохондриальные заболевания вызваны нарушениями в митохондриях, которые являются источниками энергии, находящимися внутри почти всех клеток в организме. Митохондриальные заболевания, приводящие к выраженным мышечным нарушениям, называются митохондриальными миопатиями (мышцы миомы и патология - болезнь), а митохондриальные заболевания, приводящие как к выраженным мышечным, так и неврологическим нарушениям, называются митохондриальными энцефаломиопатиями («энцефало» означает, что болезнь относится к головному мозгу).

 

Обыкновенная клетка организма человека базируется на сотнях митохондрий для удовлетворения своих энергетических потребностей. Симптомы митохондриальной болезни различны, потому что у человека может быть уникальная смесь здоровых и дефектных митохондрий с их особым распределением в организме. В большинстве случаев митохондриальное заболевание представляет собой комплексное расстройство, влияющее более чем на один тип клеток, тканей или органов.

 

Поскольку мышечные и нервные клетки имеют особенно высокие энергетические потребности, мышечные и неврологические проблемы являются общими свойствами митохондриальной болезни. К другим частым осложнениям относятся нарушение зрения, сердечная аритмия, диабет и задержку роста. Как правило, у человека, страдающего митохондриальным заболеванием, имеются два или более из этих заболеваний.

Причины митохондриальных миопатий

 

Причиной митохондриальных заболеваний являются генетические мутации. Гены предоставляют собой наследственные инструкции для изготовления белков. А гены, порождающие митохондриальные болезни, обычно отвечают за белки, которые действуют внутри митохондрий. Внутри каждой митохондрии эти белки составляют часть сборочной линии, которая использует молекулы энергии (сахара и жиры), полученные из пищи в сочетании с кислородом, для производства молекулы аденозинтрифосфата или АТФ.

 

Белки в начале сборочной линии импортируют сахара и жиры в митохондрию, а затем разрушают их для обеспечения энергии. Белки в конце линии, организованной в пять групп, называемых комплексами I, II, III, IV и V, производят энергию для создания АТФ. Эта высокоэффективная часть процесса производства АТФ требует наличия кислорода и называется дыхательной цепью.

Клетка, имеющая дефектные митохондрии, лишается АТФ и может накапливать неиспользуемые молекулы топлива и разрушающие формы кислорода, называемые свободными радикалами или реактивными виды кислорода. Они, в свою очередь, контролируются антиоксидантными соединениями (обнаруженные во многих пищевых продуктах и пищевых добавках), которые обеспечивают общую защиту организма от старения и болезней.

 

В таких случаях молекулы избыточного топлива используются для изготовления АТФ неэффективными средствами, которые могут генерировать потенциально опасные побочные продукты, такие как молочная кислота. (Это также происходит, когда клетка имеет недостаточное снабжение кислородом, что может случиться с клетками мышц во время тяжелых упражнений.) Увеличение молочной кислоты в кровяном лактоацидозе связано с мышечной усталостью и может повредить мышечную и нервную ткань.

 

Мышечные и нервные клетки используют АТФ, полученный из митохондрий, в качестве основного источника энергии. Совокупные эффекты энергетической депривации и накопления токсинов в этих клетках могут приводить к различным мышечным и неврологическим симптомам.

Каковы симптомы митохондриальной миопатии?

 

Миопатия

Основными симптомами митохондриальной миопатии являются усталость мышц, слабость и непереносимость физических упражнений. Тяжесть любого из этих симптомов сильно различается у разных людей.

У некоторых людей слабость проявляется в мышцах, которые контролируют движения глаз и век. Двумя распространенными последствиями болезни являются постепенный паралич движений глаз, называемый прогрессирующей внешней офтальмоплегией (ПЭО), и опущением верхнего века, называемое птозом. Часто люди автоматически компенсируют ПЭО, перемещая голову, чтобы посмотреть в разных направлениях, и могут не заметить никаких проблем со зрением. Птоз может нарушить зрение, его можно исправить хирургическим путем.

Митохондриальные миопатии также могут являться причиной слабости мышц лица и шеи, что может привести к трудностям при глотании и, реже, невнятной речи. Люди с митохондриальными миопатиями также могут чувствовать мышечную слабость в руках и ногах.

Непереносимость упражнений, также называемая напряженной усталостью, относится к необычным ощущениям истощения, вызванным физическим напряжением. Степень непереносимости физических упражнений сильно различается у больных. У некоторых людей могут быть проблемы только с атлетическими упражнениями, такими как бег трусцой, в то время как другие могут испытывать проблемы с выполнением повседневных действий, например, при подъеме по лестнице.

В отдельных случаях митохондриальное заболевание связано с мышечными спазмами. В редких случаях это может привести к болям в мышцах, в частности болям после тренировки. Это нарушение приводит к вызывает утечку кислородосвязывающего белка, называемого миоглобином из мышц, в мочу (миоглобинурия). Судороги или миоглобинурия как правило возникают, когда больной «переусердствует» в отношении физических упражнений, что может произойти непосредственно во время перенапряжения или через нескольких часов после этого.

 

В то время как перенапряжения следует избегать, выполнение умеренных по интенсивности физических упражнение помогает людям с митохондриальной миопатией поддерживать силу мышц.

Митохондриальная энцефаломиопатия

Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает в себя отдельные симптомы миопатии и один или несколько неврологических симптомов. Опять же, эти симптомы сильно различаются у разных людей как по типу, так и по степени тяжести.

В дополнение к поражению глазных мышц митохондриальная энцефаломиопатия может воздействовать на сами глаза и части головного мозга, отвечающие за зрение. Например, потеря зрения, из-за атрофии зрительного нерва или ретинопатии, являются распространенными симптомами митохондриальной энцефаломиопатии.

Сенсибилизированная потеря слуха является распространенным симптомом митохондриальных заболеваний. Причиной чего является повреждение внутреннего уха (улитки) или слухового нерва, который соединяет внутреннее ухо с мозгом. Сенсибилизированная потеря слуха является хронической, но ее можно контролировать с помощью альтернативных форм общения, применения слуховых аппаратов или кохлеарных имплантатов. Слуховые аппараты усиливают звуки, прежде чем они достигают внутреннего уха. Кохлеарные имплантаты обходят поврежденные части внутреннего уха и стимулируют слуховой нерв.

Митохондриальные заболевания могут приводить к атаксии, которая вызывает проблемы с равновесием и координацией. Люди с атаксией подвержены падениям и могут нуждаться в использования вспомогательных устройств, таких как костыли, ходунки или инвалидные кресла.

Другими распространенными симптомы митохондриальной энцефаломиопатии являются головные боли по типу мигрени и судороги. Существует много эффективных лекарств для лечения и профилактики мигрени и судорог, включая противосудорожные препараты и другие медицинские препараты, предназначенные для лечения эпилепсии.

 

Особенные проблемы при митохондриальной болезни

Респираторный уход

Митохондриальные заболевания могут воздействовать на мышцы или части мозга, которые отвечают за поддержание дыхания. Больному с умеренными респираторными проблемами может потребоваться периодическая поддержка дыхания, например, с помощью дыхательных аппаратов со сжатым воздухом. Больным с более серьезными проблемами может потребоваться постоянная дыхательная поддержка в виде искусственной вентиляции легких. Необходимо следить за признаками респираторных проблем (например, одышка или утренние головные боли) и регулярно проходить обследование у специалиста по респираторным заболеваниям.

Кардиологическая помощь

Некоторые митохондриальные заболевания могут вызывать кардиомиопатию (слабость сердечной мышцы) или аритмию (нарушение ритма сердца). Аритмия поддается лечению с помощью кардиостимулятора, который стимулирует нормальное сердцебиение. Больным, страдающим митохондриальными заболевания, может потребоваться регулярное обследование кардиолога.

Другие потенциальные проблемы со здоровьем

Больные митохондриальной болезнью могут испытывать проблемы с желудочно-кишечным трактом, диабетом и / или проблемами с почками. Отдельные из этих проблем представляют собой прямые следствия митохондриальных нарушений в пищеварительной системе, поджелудочной железе (диабете) или почках, а другие – косвенные следствия митохондриальных нарушений в других тканях организма. Например, миоглобинурия нагружает почки во время фильтрации отходов крови, и может приводить к повреждению почек.

Методы лечения митохондриальных миопатий

 

Вместо того, чтобы сосредоточиться на конкретных осложнениях митохондриальной болезни, некоторые исследуемые методы лечения направлены на обход поврежденных митохондрий. Такие виды лечения заключаются в использовании пищевых добавок на основе трех веществ, участвующих в производстве АТФ в наших клетках.

Одно вещество, креатин, как правило, действует как резерв АТФ путем образования соединения, называемого креатинфосфатом (также называемым фосфокреатином). Когда потребность клетки в АТФ превышает количество, которое могут вырабатывать митохондрии, креатин может высвобождать фосфат («Р» в АТФ), для быстрого увеличения потребления АТФ. На самом деле, креатинфосфат обычно обеспечивает начальный всплеск АТФ, необходимый для интенсивной мышечной активности.

Другое вещество, карнитин, как правило, повышает эффективность производства АТФ, поддерживая импортирование определенных молекул энергии в митохондрии и очищая некоторые токсичные побочные продукты производства АТФ. Карнитин употребляется в форме, называемой L-карнитином.

Наконец, коэнзим Q10, также называемый CoQ10 или убихинон, является компонентом митохондриальной дыхательной цепи (которая использует кислород для производства АТФ). CoQ10 также является антиоксидантом. Некоторые митохондриальные заболевания вызваны дефицитом CoQ10, а добавка CoQ10 несомненно полезна в этих случаях и позволяет обеспечить некоторое улучшение при других митохондриальных заболеваниях.

Добавки, содержащие креатин, L-карнитин и CoQ10 часто принимаются совместно при лечении митохондриальной болезни. Несмотря на необходимость тщательных научных исследований, подтверждающих эффективность данного вида терапии, отдельные больные митохондриальным заболеванием сообщили о некотором улучшении после лечения.

Как наследуются митохондриальные миопатии?

 

Наследование митохондриальных заболеваний является сложным процессом, и часто митохондриальную миопатию трудно отследить через семейную ситорию. На самом деле, многие случаи митохондриальной болезни являются спорадическими, что означает, что они происходят без какой-либо наследственности.

Чтобы понять, как наследуются митохондриальные болезни, важно знать, что  митохондрии связаны с двумя типами генов. Первый тип находится внутри ядра - отсека внутри наших клеток, который содержит большую часть нашего генетического материала или ДНК. Второй тип находится исключительно внутри ДНК, содержащейся внутри митохондрий.

Мутации в ядерной ДНК (nDNA) или митохондриальной ДНК (мтДНК) могут вызывать митохондриальную болезнь.

Ядерная ДНК упакована в структуры, называемые хромосомами - 22 пары хромосом, не связанных с полом (называемых аутосомами) и одной пары половых хромосом (XX у женщин и XY у мужчин). Это означает, что, за исключением генов X-хромосомы, у каждого есть две копии генов в nDNA, причем одна копия унаследована от каждого родителя. Существуют три модели наследования, наблюдаемые при заболеваниях, вызванных мутациями nDNA:

Автосомальная рецессивная способность означает, что для передачи заболевания требуется две мутантные копии гена-одного, унаследованного от каждого родителя.

Автосомальная доминантность означает, что для передачи заболевания требуется всего одна мутантная копия гена, унаследованного от одного из родителей.

Как правило, X-связанные заболевания появляются только у мужчин. Мать больного мужчины и дочери, которые у него есть, будут переносить ген болезни, но, как правило, не будут проявлять каких-либо симптомов.

В отличие от nDNA, мтДНК проходит только от матери к ребенку. Это связано с тем, что во время зачатия, когда сперма сливается с яйцом, митохондрии спермы и ее мтДНК разрушаются. Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями мтДНК, уникальны, потому что они унаследованы по материнской схеме. Мать может передать дефектную мтДНК любому из ее детей, но только ее дочери, а не ее сыновья, передадут ее следующему поколению.

Еще одна уникальная особенность заболеваний мтДНК связана с тем, что типичная клетка организма человека содержит только одно ядро, но сотни митохондрий. Одна клетка может содержать как мутантные, так и нормальные митохондрии, а их распределение будет определять здоровье клетки, что также может объяснить диапазон симптомов при заболеваниях мтДНК.

Риск передачи митохондриальной болезни ребенку зависит от многих факторов, в том числе от того, вызвано ли это заболеванием мутациями в nDNA или мтДНК. Чтобы узнать подробнее об этих рисках, необходимо проконсультироваться с врачом или генетическим консультантом.

Диагностика митохондриальных заболеваний

 

Характерными признаками митохондриальной миопатии являются мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки, нарушение слуха и зрения, атаксия, судороги, нарушения зрения, сердечные дефекты, диабет и плохой рост - ни одна из которых не является характерной только для митохондриальной болезни. Однако сочетание трех или более этих симптомов у одного человека в высокой степени свидетельствует на митохондриальную болезнь, особенно когда симптомы связаны с более чем одной системой органов.

Для оценки характера данных симптомов, врачу необходимо изучить историю болезни человека. Поскольку митохондриальные заболевания являются генетическими, семейная история также является важной частью постановки диагноза. Для диагностики также проводятся физические и неврологические исследования и тесты.

Физические тесты обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, например, физические упражнения (которые может включать в себя такие действия, как повторяющееся сжимание руки в кулак). Неврологические тесты могут включать в себя тесты на рефлексы, зрение, речь и основные познавательные навыки.

Как правило, врач назначает лабораторные анализы на диабет, проверку печени и почек. Врачом, скорее всего, также назначается электрокардиограмма (ЭКГ), для проверки сердца на наличие признаков аритмии и кардиомиопатии.

Исследования могут назначаться для проверки наличия патологий в головном мозге и мышцах. Диагностическая визуализация, позволяющая получить подробные снимки органов, костей и тканей, а именно, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), может использоваться для проверки головного мозга на нарушения развития или признаки повреждения. Больному, у которого случаются приступы, врачом может назначаться электроэнцефалограмма (ЭЭГ), заключающаяся в размещении электродов на голове для регистрации эектрической активности мозга.

 

Так как лактоацидоз является общей чертой митохондриального заболевания, то, как правило, проводится анализ для проверки на повышенный уровень молочной кислоты в крови и моче. Некоторые случаи могут потребовать измерения молочной кислоты в спинномозговой жидкости (CSF), которая заполняет пространства в мозге и спинном мозге. Измерение может быть выполнено путем забора спинномозговой пункции.

Одним из наиболее важных исследований при диагностике митохондриальной болезни является биопсия мышц, которая заключается в исследовании небольшого образца мышечной ткани. При введении красителя, окрашивающим митохондрию красным цветом, мышцы, пораженные митохондриальной болезнью, часто показывают рваные красные волокна - мышечные клетки (волокна), имеющие чрезмерное количество митохондрий. Другие пятна могут обнаружить отсутствие существенных митохондриальных ферментов в мышцах. Также возможно извлечение митохондриальных белков из мышцы и измерение их активности.

Неинвазивные методы могут быть использованы для исследования мышц без взятия образца ткани. Например, МР спектроскопия может использоваться для измерения уровней органической молекулы фосфокреатина и АТФ (которые часто истощаются в мышцах, пораженных митохондриальным заболеванием).

Наконец, генетическое тестирование может определить, имеет ли кто-то из родственников больного генетические мутации, которые вызывают митохондриальную болезнь. Эти тесты используют генетический материал, извлеченный из крови или из биопсии мышц. Хотя положительный результат теста может подтвердить диагноз митохондриального расстройства, отрицательный результат теста может быть сложно интерпретировать. Что может означать, что у человека есть генетическая мутация, которую тест не смог обнаружить.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ