Болезни липидного обмена

Заболевания липидного обмена или липидозы представляют собой группу наследственных метаболических болезней, при которых вредные количества жировых отложений (липидов) накапливаются в различных клетках и тканях организма. У людей с такими заболеваниями не производится достаточное количество одного из ферментов, необходимых для разрушения (метаболизма) липидов, либо у них производятся ферменты, которые не работают должным образом. Со временем это чрезмерное отложение жиров может вызывать хроническое повреждение клеток и тканей, в особенности в головном мозге, периферической нервной системе, печени, селезенке и костном мозге.

Что такое липиды?

 

Липиды представляют собой жироподобные вещества, которые являются немаловажными частями мембран, обнаруженных внутри и между клетками и в оболочке миелина, которая окружает и защищает нервы. Липиды состоят из масел, жирных кислот, воска, гормонов (таких как холестерин и эстроген) и других родственных соединений.

Липиды хранятся естественным образом в клетках, органах и тканях организма. Структурные тела в клетках, называемые лизосомами, регулярно превращают или метаболизируют липиды и белки в более мелкие компоненты для обеспечения энергией организма. Заболевания, при которых нарушается обмен внутриклеточного материала, называются лизосомными болезнями накопления. В дополнение к заболеваниям, связанным с обменом липидов, другие болезни лизосомального накопления включают муколипидозы, при которых избыточное количество липидов и молекул сахара накапливается в клетках и тканях и мукополисахаридозы, в которых хранится избыточное количество молекул сахара.

Наследование болезней липидного обмена

 

Заболевания липидов наследуются от одного или обоих родителей, которые переносят дефектный ген, отвечающий за определенный белок в классе клеток организма. Они могут наследоваться двумя способами:

 

Аутосомно-рецессивный тип наследования возникает, когда оба родителя переносят и передают копию поврежденного гена, но ни один из родителей не страдает от этого заболевания. У каждого ребенка, родившегося у этих родителей, есть 25-процентный шанс наследовать обе копии дефектного гена, 50-процентный шанс стать носителем, подобным родителям, и 25-процентный шанс не унаследовать копию дефектного гена. Аутосомно-рецессивная схема наследования не зависит от пола ребенка.

X-сцепленное рецессивное наследование происходит, когда мать переносит дефектный ген на Х-хромосоме, которая определяет пол ребенка и передает ее сыну. Сыновья носителей имеют 50-процентный шанс наследовать нарушение. Дочери имеют 50-процентную вероятность наследования Х-связанной хромосомы, но обычно не страдают от этого заболевания. Мужчины не передают нарушение своим сыновьям, но их дочери будут носителями гена.

Диагностика

 

Диагностика проводится путем клинического обследования, анализа ферментов (которые измеряют активность ферментов), биопсии, генетического тестирования и молекулярного анализа клеток или тканей. При некоторых формах болезни анализ мочи позволяет идентифицировать присутствие хранимого материала. Отдельные исследования также могут определить, является ли человек носителем дефектного гена, который может быть передан его детям. Этот процесс называется генотипирование.

Биопсия при нарушении обмена липидов представляет из себя удаление небольшого образца печени или другой ткани и изучение его под микроскопом. При этой процедуре врачом вводится местный анестетик, а затем удаляется небольшой кусочек ткани либо хирургическим путем, либо путем биопсии иглой (путем вставки тонкой, полой иглы через кожу).

Генетическое тестирование позволяет исследовать семейную историю болезни липидов у человека и определить, является ли он переносчиком мутированноого гена, вызывающего заболевание. Другие генетические тесты позволяют определить, имеется ли у плода заболевание или является ли он носителем дефектного гена. Пренатальное обследование обычно проводится путем отбора проб хорионического ворсинок, при котором берется пробы плаценты и исследуется во время раннего этапа беременности. Образец, который содержит ту же ДНК, что и плод, удаляется катетером или тонкой иглой, введенной через шейку матки или через брюшную полость. Результаты как правило становятся известны в течение 2 недель.

 

Типы заболеваний, связанных с обменом липидов

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше имеет три общих клинических подтипа.

Тип 1 (или без невропатии) является наиболее распространенной формой заболевания. Симптомы могут начинаться в раннем или в зрелом возрасте и включать увеличение печени и сильно увеличенную селезенку, которая может разорваться и вызвать дополнительные осложнения. Скелетная слабость и заболевание костей могут иметь обширный характер. Головной мозг при заболевании не затрагивается, но могут иметься нарушения легких и, реже, нарушения почек.

Тип 2 (или острое инфантильное невропатическое заболевание Гоше) как правило начинается в течение 3 месяцев после рождения. Симптомы включают в себя увеличение печени и селезенки, аномальное движение глаз, обширное и прогрессирующее повреждение головного мозга, спастичность мышц, судороги. Страдающие болезнью обычно умирают до достижения возраста 2 лет.

Тип 3 (хроническая невропатическая форма) может начинаться в любое время в детстве или даже во взрослой жизни. Этот тип характеризуется медленно прогрессирующими, но более умеренными неврологическими симптомами по сравнению с острым типом болезни Гоше. К основным симптомам относятся нарушения движений глаз, когнитивные нарушения, ухудшение координации, увеличение селезенки и / или печени, судороги, расстройства крови, включая анемию.

Для больных болезнью Гоше 1 типа и большинства типов 3 ферментная замена, проводимая внутривенно каждые две недели, может резко снизить размер печени и селезенки, уменьшить скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления болезни. Успешная трансплантация костного мозга лечит ненврологические проявления болезни. Однако эта процедура несет значительный риск и редко проводится у больных с заболеваниями Гоше. Хирургия для удаления всей или части селезенки может потребоваться в редких случаях. Переливание крови может принести пользу при некоторых случаях анемии. В настоящее время не существует эффективного лечения повреждений головного мозга, которые могут возникать при заболеваниях 2 и 3 типа болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой группу аутосомно-рецессивных расстройств, вызванных накоплением жира и холестерина в клетках печени, селезенки, костного мозга, легких и в отдельных случаях в головном мозге. Неврологические осложнения включают атаксию, паралич глаз, дегенерацию головного мозга, когнитивные нарушения, спастичность, трудности при приеме пищи, невнятную речь, потерю мышечного тонуса, гиперчувствительность к прикосновениям и некоторое помутнение роговицы. Характерный вишнево-красный ореол развивается вокруг центра сетчатки у 50 процентов больных.

В настоящее время болезнь Ниманна-Пика подразделяется на четыре категории. Первая категория - тип A, наиболее тяжелая форма, развивается в раннем детстве. Младенцы выглядят нормальными при рождении, но у них развивается увеличенная печень и селезенка, опухшие лимфатические узлы, узлы под кожей (ксантемы) и глубокое повреждение головного мозга в возрасте 6 месяцев. Селезенка может увеличиться до 10 раз по сравнению с нормальным размером и может разорваться. Дети, страдающие заболеванием, становятся все более слабыми, теряют двигательные навыки, могут стать анемичными и восприимчивы к рецидивирующей инфекции. Они редко живут дольше 18 месяцев.

Во второй группе, называемой типом B, увеличение печени и селезенки как правило происходит в предродовые годы. У большинства больных также развивается атаксия, периферическая невропатия, сложности с дыханием, которые развиваются с возрастом, но головной мозг обычно не затрагивается. Больные с заболеванием типа B могут жить сравнительно долго, но многим из них требуется дополнительный кислород вследствие поражения легких. Болезнь Ниманна-Пика типа A и B являются результатом скапливания жирного вещества, называемого сфингомиелином, что является следствием дефицита фермента, называемого сфингомиелиназой.

Болезнь Ниманна-Пика также имеет две другие формы, называемые типами С и D. Они могут возникать на ранней стадии жизни или развиваться в подростковом возрасте или даже в взрослые годы. Причиной болезни Ниманна-Пика типов C и D является не дефицит сфингомиелиназы, а отсутствие белков NPC1 или NPC2. В результате различные липиды и особенно холестерин скапливаются внутри нервных клеток и вызывают их разрушение. У больных с типами болезни С и D имеется умеренное увеличение селезенки и печени. Нарушение головного мозга может быть обширным, что приводит к неспособности смотреть вверх и вниз, затрудняется ходьба и глотание, а также происходит постепенная потеря зрения и слуха. У больных с заболеванием типа D обычно развиваются неврологические симптомы позже, чем у больных с заболеванием типа С, и у них наблюдается более медленная скорость потери функционирования нервной системы. Ожидаемая продолжительность жизни больных с типами С и D болезни Ниманна-Пика значительно различается.

В настоящее время не существует лекарств от болезни Ниманна-Пика. Лечение является поддерживающим. Больные обычно умирают от инфекции или прогрессирующих неврологических нарушений. Больным с болезнью типов С и D часто назначается диета с низким содержанием холестерина, однако научные исследования не обнаружили, что это позволяет нормализовать метаболизм холестерина или останавливает прогрессирование заболевания.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри вызывает скапливание жирового материала в вегетативной нервной системе, области глаз, почках и сердечно-сосудистой системе. Болезнь Фабри является единственным заболеванием, связанным с Х-сцепленным типом наследования. Мужчины в первую очередь подвержены болезни, хотя более умеренная форма распространена у женщин. В отдельных случаях у женщин, страдающих болезнью Фабри, имеются тяжелые симптомы, подобные тем, которые наблюдаются у мужчин с данным заболеванием. Начало симптомов обычно происходит в детстве или в подростковом возрасте. Неврологические признаки включают в себя жгучую боль в руках и ногах, которая ухудшается в жаркую погоду или после физических упражнений, а также увеличение избыточного материала в прозрачных слоях роговицы (что приводит к помутнению, но без нарушения зрения). Скапливание жира в стенках кровеносных сосудов может ухудшить кровообращение, подвергая больного риску возникновения инсульта или сердечного приступа. К другим симптомам относятся увеличение сердца, прогрессирующую почечную недостаточность, желудочно-кишечные нарушения, снижение потоотделения и повышение температуры. Ангиокератомы (небольшие, не раковые, красновато-фиолетовые приподнятые пятна на коже) могут развиваться на нижней части ствола тела и со временем становиться более многочисленными.

Больные с болезнью Фабри часто умирают преждевременно от осложнений от сердечных заболеваний, почечной недостаточности или инсульта. Лекарственные препараты, такие как фенитоин и карбамазепин, часто назначаются для лечения боли, сопровождающей болезнь Фабри. Метоклопромид позволяет облегчить желудочно-кишечное расстройство, которое часто встречается у людей с болезнью Фабри, а некоторым людям может потребоваться пересадка почки или диализ.

Болезнь Фарбера

Болезнь Фарбера, также известная как липогранулематоз Фарбера, включает группу редких аутосомно-рецессивных расстройств, которые приводят к нарушению обмена жирового материала в суставах, тканях и центральной нервной системе. Заболевание затрагивает как мужчин, так и женщин. Болезнь начинается как правило в раннем детском возрасте, но может развиваться и позже. У детей, страдающих классической формой болезни Фарбера, развиваются неврологические симптомы в первые несколько недель жизни. Эти симптомы могут включать умеренно ослабленные умственные способности и трудности при глотании. Работа печени, сердца и почек также может нарушены. Другие симптомы могут включать в себя рвоту, артрит, опухание лимфатических узлов, опухание суставов, суставные контрактуры (хроническое сокращение мышц или сухожилий вокруг суставов), охриплость и ксантемы, которые сгущаются вокруг суставов по мере прогрессирования заболевания. Больным, у которых затруднено дыхание, может потребоваться введение дыхательной трубки. Большинство детей срадающих заболеванием умирают в возрасте 2 лет, как правило, от болезней легких. При одной из самых тяжелых форм заболевания может быть диагностирована увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия) вскоре после рождения. Дети, родившиеся с этой формой заболевания, как правило умирают в течение 6 месяцев.

Болезнь Фарбера вызвана дефицитом фермента, называемого альфа-G4-галактозидазы. В настоящее время не существует эффективного лечения болезни Фарбера. Кортикостероиды могут назначаться для облегчения боли. Трансплантация костного позволяет лечить гранулемы (небольшие массы воспаленной ткани) у больных с небольшими или отсутствующими осложнениями легких или нервной системы. У больных пожилого возраста гранулемы могут быть удалены хирургически полностью или частично.

 

Ганглиозидозы

Ганглиозидозы состоят из двух отдельных групп генетических заболеваний. Обе группы являются аутосомно-рецессивными и в равной степени влияют на мужчин и женщин.

Ганглиозидозы GM1 вызваны дефицитом фермента бета-галактозидазы, что приводит к аномальному накоплению кислотных липидных материалов, особенно в нервных клетках центральной и периферической нервной системы. GM1-ганглиозидоз имеет три клинических проявления: ранний инфантильный, поздний инфантильный и взрослый. Признаки раннего инфантильного GM1 (самый тяжелый подтип, с наступлением вскоре после рождения) могут включать нейродегенерацию, судороги, увеличение печени и селезенки, огрубление черт лица, скелетные нарушения, суставную спастичность, растянутый живот, мышечную слабость, и трудности при ходьбе. У примерно половины больных развиваются вишнево-красные пятна в глазу. Дети могут быть глухими и слепыми к возрасту 1 года и часто умирают в возрасте 3 лет от сердечных осложнений или пневмонии. Начало позднего инфантильного ганглиозидоза GM1 обычно относится к возрасту от 1 до 3 лет. Неврологические признаки включают атаксию, судороги, слабоумие и трудности с речью. Начало взрослого ганглиозидоза GM1 происходит в возрасте от 3 до 30 лет. Симптомы этого подтипа включают атрофию мышц, неврологические осложнения, которые являются менее выраженными и прогрессируют медленнее, чем при других формах заболевания, помутнение роговицы у некоторых пациентов и дистония (устойчивые мышечные сокращения, которые вызывают скручивание и повторяющиеся движения или аномальные позы). Ангиокератомы могут развиваться на нижней части туловища. Размер печени и селезенки у большинства больных нормальный.

Ганглиозидозы GM2 также приводят к накоплению организмом избыточных кислотных жирных веществ в тканях и клетках, особенно в нервных клетках. Эти нарушения обусловлены дефицитом фермента бета-гексозаминидазы.

Заболевания GM2 включают:

 Болезнь Тея—Сакса

Болезнь Тея—Сакса (также известная как GM2-ганглиозидоз-вариант B). Это заболевание и его вариантные формы вызваны дефицитом фермента гексозаминидазы A. Симптомы начинаются с 6-месячного возраста и включают прогрессирующую потерю умственных способностей, слабоумие, снижение зрительного контакта, повышенный рефлекс на шум, прогрессирующую потерю слуха, приводящую к глухоте, трудности при глотании, слепоту, вишнево-красные пятна в сетчатке и частичный паралич. Приступы могут начинаться на втором году жизни ребенка. Детям в конечном итоге может понадобиться пробирка для кормления, и они часто умирают в возрасте 4 лет от рецидивирующей инфекции. Эффективного лечения не существует. Противосудорожные препараты могут первоначально контролировать проявления судорог. К другой поддерживающей терапии относится правильное питание и гидратацию и методы, чтобы поддерживать открытость дыхательных путей. Более редкая форма заболевания, называемая поздней стадией болезни Тай-Сакса, встречается у больных в возрасте от двадцати и до тридцати лет и характеризуется нестабильностью походки и прогрессирующим неврологическими нарушениями.

Болезнь Сандхоффа

 

Болезнь Сандхоффа (вариант АВ). Это тяжелая форма болезни Тея-Сакса. Начало болезни как правило происходит в возрасте 6 месяцев и не ограничивается какой-либо этнической группой. Неврологические признаки могут включать в себя прогрессирующее ухудшение центральной нервной системы, слабость двигательного аппарата, преждевременную слепоту, выраженную сильную реакцию на звук, спастичность мышц, миоклонус (сокращения мышц), судороги, макроцефалию (аномальное увеличение головы) и вишнево-красные пятна в глазах. К другим симптомам можно отнести частые респираторные инфекции, увеличенные печень и селезенку. Эффективного специального лечения болезни Сандхоффа не существует. Как и при болезни Тея-Сакса, поддерживающее лечение включает в себя поддержание открытости и гидратации дыхательных путей. Противосудорожные препараты первоначально позволяют контролировать приступы судорог. Больные как правило умирают в возрасте 3 лет от респираторных инфекций.

Болезнь Краббе

Болезнь Краббе (также известная как лейкодистрофия глобоидных клеток и липидоз галактозилцерамида) является аутосомно-рецессивным заболеванием, причиной которого является дефицит фермента галактоцереброзидазы. Болезнь чаще всего поражает младенцев, с началом развития до 6 месяцев, но может произойти в подростковом или зрелом возрасте. Скопление непереваренных жиров влияет на увеличение миелиновой оболочки нервов и приводит к серьезным ухудшениям умственных и моторных навыков. Другие симптомы включают в себя мышечную слабость, гипертонию (ухудшение способности мышц растягиваться), миоклонические судороги (внезапные сокращения), спастичность, раздражительность, лихорадка, глухота, атрофия зрительного нерва и слепота, паралич. Таже может наблюдаться потеря веса. Болезнь может быть диагностирована по характерному накоплению клеток в глыбовидные тела в белом веществе мозга, демиелинизации нервов и дегенерации и разрушению клеток головного мозга. У младенцев болезнь обычно имеет смертельный исход до достижения возраста 2 лет. Больные с более поздней формой болезни имеют более умеренное течение заболевания и живут значительно дольше.

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана (дефицит лизосомной кислой липазы), представляет собой тяжелое заболевание обмена липидов, которое как правило имеет смертельный исход в возрасте до 1 года. Это аутосомно-рецессивное заболевание отмечается накоплением холестериновых эфиров (обычно это транспортная форма холестерина) и триглицеридов (химическая форма в которой жиры существуют в организме), которые могут значительно накапливаться и вызывать повреждение клеток и тканей. Как мужчины, так и женщины в равной степени подвержены этой болезниа. У больных быстро развивается прогрессирующее умственное расстройство, увеличивается печень и значительно увеличивается селезенка, растягивается живот, происходят желудочно-кишечные нарушения, включая стеаторею (избыточное количество жиров в стуле), желтуху, анемию, рвоту и отложения кальция в надпочечнике желез.

 

Другим типом дефицита кислотной липазы является заболевание обмена сложных эфиров холестерина. Это крайне редкое заболевание связано со скоплением сложных эфиров холестерина и триглицеридов в клетках крови, лимфатической и лимфоидной ткани. У больных развивается увеличенная печень, что приводит к циррозу и хронической печеночной недостаточности до наступления взрослой жизни. Также могут иметься отложения кальция в надпочечниках и развиться желтуха.

 

Лечение

 

В настоящее время не существует целенаправленного лечения, эффективного для большинства заболеваний обмена липидов, но для больных, страдающих болезнью Гоше 1 типа и болезнью Гоше 3 типа эффективна ферментная заместительная терапия. Больным с анемией может потребоваться переливание крови. У некоторых больных увеличенная селезенка должна быть прооперирована для улучшения сердечно-легочной функции. Лекарственные препараты, например габапентин и карбамазепин, могут назначаться для лечения боли у больных, страдающих болезнью Фабри. Ограничение диеты не предотвращает скапливание липидов в клетках и тканях.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ